Un'epigrafe in latino risalente al Settecento fissa al 1218 la fondazione di un nosocomio e di un orfanotrofio a spese dell'erario pubblico in località Grignano. La zona selezionata si trovava fuori dalle mura, precisamente oltre Porta Fuja - nel luogo dove oggi sorge il Collegio Cicognini – e al tempo era circondata di terreni utili alla produzione di frutta e verdura e percorsa da una gora, oggi interrata.
Nei primi 30 anni l'ospedale rimase sottoposto al patronato ecclesiastico e nei suoi statuti risente chiaramente della regola agostiniana come dimostra l'obbligo del voto di castità, obbedienza e povertà rivolto ai "familiari" dell'ospedale. Intorno alla metà del XIII secolo l'ospedale passò sotto la giurisdizione del Comune di Prato che avocò a sé la nomina dei rettori ed il controllo dell'organizzazione interna e della gestione patrimoniale dell'ente.
I progressivi ampliamenti testimoniano come l'ospedale avesse ormai assunto un ruolo di preminenza rispetto a tutti gli altri ospedali cittadini. Persino l'epidemia di peste nera del 1348, che rese ancor più evidente l'utilità dell'istituto, ne favorì lo sviluppo grazie al moltiplicarsi dei lasciti testamentari effettuati da coloro che in quel luogo avevano trovato conforto e assistenza. In breve l’ospedale si trovò proprietario di un cospicuo patrimonio fondiario composto da terreni, case, mulini e notevoli beni mobili.